【摘要】干扰素(Interferons，IFNs)是一种具有抗病毒、抗细胞增殖和免疫调节作用的细胞因子，在临床上已广泛应用于抗病毒和抗肿瘤治疗。干扰素已被认为是对慢性病毒性肝炎最有效的抗病毒药之一，近年来，大量研究显示干扰素可以预防慢性病毒性肝炎患者中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的发生，以及具有预防HCC术后复发和抗HCC侵袭和转移的作用。
【关键词】干扰素；肝细胞癌；临床应用；作用机制
全世界每年约有50万肝细胞癌(HCC)新发病例，特别是非洲和远东地区流行广泛。HCC的发生与慢性病毒性肝炎关系密切，我国约85％的HCC有乙型肝炎病毒(HBV)感染的背景，而日本和美国丙型肝炎病毒(HCV)感染率较高，约占70％。目前手术是治疗HCC最好的方法，但由于HCC恶性程度很高，且起病隐匿，多数患者就诊时已错过手术时机，手术切除率不高，约为9％ ，即使行根治性切除，术后复发率也很高。肝动脉栓塞化疗和无水乙醇注射、射频消融等微创治疗对不能手术切除的HCC和术后复发的HCC，虽取得了良好的效果，但术后复法和转移仍未解决，影响远期生存率。目前，预防和治疗HCC术后复发和转移，以及对伴有远处转移和(或)严重肝硬化的HCC的治疗，仍然是治疗的重点和难点。
干扰素是一种具有广泛生物学活性的细胞因子，1957年Issac和Linderman首先发现并命名。干扰素是一种病毒抑制因子，随着研究的深入，发现其不仅具有抗病毒作用，而且还有免疫调节、抗细胞增殖以及诱导细胞分化等作用，进一步激发人们对此研究的兴趣。目前，重组的干扰素已广泛应用于临床抗病毒和抗肿瘤治疗。在肝脏病方面，干扰素已被认为是慢性病毒性肝炎最有效的抗病毒药之一。近年来，大量研究显示干扰素可以预防慢性病毒性肝炎患者中HCC的发生，以及具有预防肝癌术后复发和抗肝癌侵袭和转移的作用。本文现对其在预防和治疗HCC中的应用及其抗肝癌作用机制研究进展做一综述。
1 干扰素在HCC中的应用
1．1 预防慢性病毒性肝炎患者中HEC的发生
干扰素治疗慢性病毒性肝炎已有十多年的历史，目前已成为主要的抗病毒药物。干扰素治疗可抑制病毒复制，使患者传染性降低，改善临床症状和肝脏的生理功能，减轻肝细胞的炎症反应和肝细胞的损伤，延缓或降低肝硬化的发生。近年来大量临床研究显示，干扰素能够降低慢性丙型肝炎患者中肝癌的发生率。Ikeda等对2166例慢性丙型肝炎患者接受IFNs治疗的随机对照试验显示，其中1654例患者接受干扰素治疗，随访观察干扰素治疗组5、10、15年HCC发生率分别为2．6％、5．8％、13．9％，而对照组5、10、15年HCC的发生率分别为4．6％、12．7％ 、23．9％。研究中还发现在干扰素治疗后病毒未转阴的情况下，可以降低治疗后转氨酶好转患者的HCC发生率，IF—Ns也能降低难治性慢性丙型肝炎中HCC的发生。目前认为干扰素不仅通过清除丙肝病毒起预防作用，还可以减轻肝脏的慢性炎症和肝纤维化，激活机体免疫系统、防止线粒体DNA的突变和原癌基因的激活等途径预防HCC的发生。干扰素能否预防慢性乙型肝炎患者中HCC的发生说法不一，Ikeda等 通过313例HBV引起的肝硬化患者进行了干扰素治疗的随机对照试验，试验组94例患者长期间歇应用干扰素治疗，随访观察试验组3、5、10年的HCC发生率分别为4．5％、7．0％ 、17．7％ ，而对照组患者3、5、10年HCC的发生率为13．3％ 、19．0％ 、30．8％(P=0．0124)。而Yuen等 对慢性乙型肝炎患者研究表明，干扰素治疗组和对照组HCC发生率无差异。目前考虑有一大部分乙肝病毒对干扰素耐药，导致不能够彻底清除病毒，导致干扰素预防慢性乙型肝炎HCC的发生存在较大差异。
1．2 防止HCC术后的复发和转移
随着外科手术和其它微创治疗的进展，HCC的疗效有一定的提高，但由于HCC具有早期肝内浸润和多中心发生的特性，不论是手术切除还是微创治疗，HCC术后5年累积复发率达60％，严重影响到患者的生存率，因而降低HCC术后的复发和转移是提高疗效的关键。近年有动物实验证实干扰素能够降低HCC术后的复发和转移。目前干扰素s应用于HCC切除术后和消融术后以预防复发已有相关文献报道。Nishiguchi等 对30例已行HCC根治性术后患者行长达88周干扰素治疗的随机对照试验显示，治疗组的累积生存率高于对照组，但对HCC术后的转移未见影响。Shiratori等 对74例不适宜行根治性手术的小肝癌患者行乙醇注射完全消融，术后进行干扰素治疗的随机对照I临床试验显示，治疗组49例患者5、7年生存率分别为68％和53％，而对照组25例患者5、7年生存率为48％和23％，另外 虽然治疗组与对照组术后第一次复发率无差异，但能降低复发患者经再次行消融术后第二次和第三次的复发率。Lin等也对行消融术后HCC患者进行干扰素治疗对照试验，结果发现治疗组HCC术后1、10年的复发率分别为25％ 和47％ ，而对照组为40％和90％ (P =0．00135)。
1．3 治疗晚期HCC
目前治疗伴远处转移和(或)门静脉癌栓，以及伴严重肝硬化的晚期HCC尚无有效方法。干扰素具有免疫调节和抗肿瘤细胞增殖的作用，近年研究发现干扰素能够增强顺铂(DDP)、5一氟尿嘧啶(5一FU)等化疗药物的抗癌作用。早期I临床随机对照试验显示，干扰素比阿霉素(Dox)具有更强的抗瘤作用且副作用少。目前，发现经皮大剂量的应用干扰素虽有一定的疗效，但总体效果不佳且副反应较大。有报道称通过肝动脉行干扰素灌注化疗能使晚期HCC消退，但尚无大宗病例报道。现I临床主要联合应用干扰素与细胞的毒性药物，对不能切除的晚期HCC患者取得一定的疗效，部分患者肿瘤缩小，能够二期手术切除，少数肿瘤完全消退。IFNs联合应用血管形成抑制剂或细胞分化诱导剂治疗晚期HCC尚在研究阶段。据文献报道，现临床应用最多的为PIAF方案(即联合应用IFN-α-2b 500万单位／m2×4d、Dox 40mg／m2×1d、CDDP 20 mg／m2×4d、5-FU 400 ·m-2×4d等，每三周一次，为一个疗程，需6个疗程) ，其他方案如：联合应用5-FU和干扰素以及干扰素、5-氟去氧脲苷(5-FUDR)、Dox也有报道。Leung等 对50例香港晚期HCC患者行PIAF的二期I临床试验，结果显示26％患者部分缓解，42％的患者AFP下降50％，9例患者肿瘤体积缩小，可以行二期手术，其中4例术后病理示肿瘤完全消退。但随后的PIAF三期I隘床试验报道方案效果不佳，且副作用大，患者不能耐受。Patt等提出联用5-Fu和干扰素副作用小，能被多数患者耐受，且能够提高患者生存率。目前干扰素在晚期HCC中的研究越来越多，疗效有待进一步的观察。
2 干扰素抗HCC作用机制
干扰素有两种类型：IFN-I、IFN-II。IFN-I型主要包括IFN-α、β，IFN-II型只有IFN-γ。目前I临床应用多为重组的IFN-α。但有研究表明IFN-β、IFN-γ具有更强的的抗肿瘤作用以及免疫调节作用。干扰素必需通过与细胞表面的IFNR结合才能发挥生物学效应。肝癌细胞表面不同程度地表达IFNR，显示其对干扰素敏感性不同。干扰素与受体结合后，激活Jak／STAT信号转导通路，调控不同的基因转录。有研究显示，干扰素能够上调多达44个与抗病毒、抗肿瘤，介导细胞凋亡的相关基因的表达，还能够下调c-myc、C-met以及HGF受体基因的表达，共同发挥其抗肿瘤作用。
2．1 免疫调节抗肿瘤作用
干扰素是一种重要的免疫调节剂，在宿主的免疫监视抗肿瘤中起到重要作用，干扰素中以IFN-γ发挥免疫调节作用最强，在细胞免疫中处于核心位置。有报道称，慢性肝炎肝硬化患者体内干扰素水平低下，导致免疫功能受损，与HCC发生密切相关 。而患者免疫功能也严重受损，尤其是术后免疫功能急剧降低，又是HCC术后易复发的重要原因之一。干扰素能够增强巨噬细胞和NK细胞的细胞毒性，增强肿瘤细胞主要组织相容性抗原复合体(MHC-I)类抗原的表达，促进幼稚T细胞向Thl细胞亚群的分化，增强APC MHC-1I类抗原的表达及多种细胞MHC-I类抗原的表达从而促进Th细胞与APC及CTL与靶细胞识别和作用，上调TNF受体的表达，增强TNF的抑瘤作用，在与TNF-α协同作用时能增强靶细胞对CTL和NK细胞易感性，IFNs还可以诱导外周血单个核分化为DC的作用，DC在肿瘤细胞抗原提呈中起重要作用。通过以上诸多效应，IFNs能提高机体免疫防御能力，加强免疫介导的特异性和非特异性抗肿瘤作用。是其抗肿瘤作用的重要机制。
2．2 抗肿瘤血管形成
恶性肿瘤的生长、侵袭与转移过程受多种因素的影响，其中肿瘤诱导的血管形成反应与其生物学行为密切相关。HCC是典型的多血管肿瘤，HCC术后由于组织再生，伴有大量新生血管形成，大量研究表明，肝癌组织中新生血管生成与HCC侵袭、转移及术后的复发密切相关。因此，抑制肿瘤血管形成对HCC生长、转移及防止复发有重要意义。肿瘤血管形成过程中，VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)等血管形成因子起重要作用。有研究表明，干扰素能够降低VEGF、b-FGF等血管形成因子产生，减少肝脏肿瘤新生血管形成。Wu等通过MH-CC97细胞株裸鼠移植瘤模型实验证实，IFN-α-2b通过激活P13激酶和(或)MAP激酶的信号转导途径下调HIF-1α基因的表达，抑制VEGF的合成和分泌，进而减少肿瘤血管的生成，实验还显示，干扰素的抗肿瘤作用主要是通过影响血管生成实现的，相反其直接抗增殖作用较弱。目前干扰素作为血管形成抑制剂受到重视。
2．3 协同抗肿瘤作用
肝癌细胞天然表达多药耐药基因(MDR)是其对化疗药物不敏感的重要原因。研究表明干扰素能够下调MDR基因的表达，逆转肿瘤的多药耐药性。近年来研究显示干扰素能够增强化疗药物如5-FU、CDDP、Dox等的抗HCC作用。目前研究证实干扰素协同抗肿瘤作用主要通过以下途径实现：(1)与5-FU联用时，多数研究显示干扰素能通过上调肿瘤细胞内胸苷磷酸化酶(TP)的表达，使无活性的前体药物(5-FU)在细胞内转化为有抗癌作用的FdUMP，协同抗肿瘤；但也有研究显示干扰素作用后，肝癌细胞中TP并不升高，协同作用是通过其本身抗增殖作用实现的。(2)逆转多药耐药性，早期有报道称干扰素能够下调GST-II逆转慢性白血病患者对美法兰的耐药；Takeuchi等通过HePG2、HuH7、SK-HeP-1三株细胞株联合应用CDDP与IFN-α，发现干扰素可以下调SK-HeP-1细胞株MDR1和GST-II基因的表达，也可以下调HePG2细胞株MDR1和MRP基因的表达；但目前对干扰素能够逆转多药耐药性的报道比较少，有待进一步证实。(3)干扰素可以通过上调肝癌细胞中细胞周期依赖性的蛋白激酶抑制剂p27Kipl表达和下调细胞周期蛋白(cyclin)D1的表达降低cDK-2相关激酶的活性，阻断肿瘤细胞从G1期到S期，增强5-Fu的细胞毒作用。
2．4 其它抗HCC机制
2．4．1 影晌细胞端粒酶活性 端粒酶的激活与细胞的分裂、增殖和永生化密切相关，大多数肿瘤细胞端粒酶表达异常增加，对端粒酶活性的抑制可能是某些抗癌药物发挥作用的机制。Tahara等认为，端粒酶的表达水平在HCC发生中起重要作用，与肝炎病毒类型无关，在慢性肝炎中55％呈弱阳性而在HCC中85％呈强阳性。有报道称，干扰素可以下调端粒酶的催化亚基即人端粒酶逆转录酶(hTERT)的表达，抑制端粒酶的活性，可能与干扰素抗肿瘤作用有关 。
2．4．2诱导肝癌细胞的凋亡 细胞凋亡在许多疾病尤其是在肿瘤的发生和发展中起重要作用，诱导肿瘤细胞凋亡以达到治疗目的是目前研究的热点之一。干扰素作为免疫调节细胞因子，．在细胞凋亡中起重要作用。Hirashima等 报道干扰素诱导肝细胞表达Fas。是预防HCC发生的关键，干扰素通过Fas介导的细胞凋亡在抗HCC中起重要的作用。文献报道干扰素可以使肝癌细胞株Fas表达增强，Bcl-2表达减弱，还可以通过TRAIL／TRAIL受体途径诱导HCC细胞的凋亡和增加其它药物的抗癌的作用。
2．4．3 干扰素还能够阻断原癌基因如c-myc、c-Met以及HGF受体基因向癌基因的转变发挥预防HCC发生和抗癌作用。Kaneko等最近研究发现IFN-α和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂丁酸钠合用可以抑制HCC细胞基质金属蛋白酶的活性，对防止HCC的侵袭和转移有重要作用。
3 结语
干扰素通过抗增殖、促进调亡、抑制肿瘤血管形成和免疫调节作用来抑制肿瘤生长，但准确的抗肿瘤机制还未完全阐明。干扰素在预防慢性病毒性肝炎患者中HCC的发生、预防肝癌术后复发和抗肝癌侵袭和转移过程中有重要的作用，但临床疗效有待进一步的观察。
参考文献：（略）
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