黑色素瘤是目前老年恶性肿瘤中发病率增长最快的一种，年增长率约3%~5%。尽管对Ⅲ期患者来说高剂量α干扰素（IFN-α）作为辅助治疗能够降低25%~30%相对复发风险，并已有2个临床试验证实这部分患者可得到生存获益；也尽管对Ⅳ期转移性黑色素瘤患者来说，高剂量白细胞介素-2（IL-2）客观反应率可达到15%，并有6.6%的完全缓解（CR）率，且获CR的患者可持续CR数年之久，但总体来说，目前仍然没有找到治疗转移性黑色素瘤最为有效的方法。
随着对细胞信号传导认识的进一步加深，使我们能够了解更多参与细胞生长调控的信号传导途径，因而，也为我们提供了从分子水平上干预这些信号传导通路的可能，越来越多的药物如单抗、反义核酸和激酶抑制剂已经开始应用于临床治疗。
虽然PC（紫杉醇＋卡铂）联合SOR的Ⅱ期临床研究获得了振奋人心的结果，但近期的Ⅲ期临床结果却令人沮丧。该项随机研究共入组270例一线治疗失败的晚期恶黑患者，M1C患者占69%，PC＋SOR
与PC两组的中位无进展生存（PFS）分别为17.4周 vs. 17.9周（P＝0.492），随访6月的ORR比例为12% vs.11%，G3 白细胞减少、血小板减少、感觉异常、手足综合征分别为 46% vs. 49%，12% vs. 28%，13% vs.20%，0% vs.7%。
一项多中心、双盲、随机安慰剂对照的Ⅱ期临床研究比较了DTIC（达卡巴嗪）+SOR与DTIC+安慰剂的疗效。DTIC和SOR用法分别为1000 mg/m2 q21d、400 mg bid，一直用到疾病进展或无法耐受毒性反应。DTIC+安慰剂与 DTIC+SOR两组的中位PFS、随访至6月的PFS比例、ORR分别为11.7 vs. 21.1w、18% vs. 41%、12% vs. 24%，各组均有统计学意义；两组毒性反应比较，G3/4中性粒细胞减少、血小板减少、高血压、手足综合征和脑出血分别为12% vs. 33%，18% vs. 35%，0% vs. 8%，0% vs. 4%，0% vs. 8%；该研究表明DTIC联合SOR耐受较好，中位PFS和ORR获益。OS数据尚无法总结，并寄希望于Ⅲ期临床研究结果。
有关道TMZ（替莫唑胺）+SOR治疗进展期黑色素瘤的临床试验已全部完成并更新了结果。目前该试验可评价患者共147例，均口服SOR 400 mg bid，分为4组，无脑转移且未用过TMZ的分为两个剂量组：A组 75 mg/m2 6/8w，B组 150 mg/m2 d1~5；有脑转移但未用过TMZ的为C组，有脑转移且用过TMZ的为D组。结果显示A+B组PR为19%，SD为48%；A，B，C和D组的PR和SD分别为24% vs. 15% vs. 0% vs. 17%；39% vs. 55% vs. 27% vs. 49%；可见TMZ+SOR对于未用过TMZ的患者有较好的疗效和耐受性，而TMZ的剂量和用法似乎并不影响疗效。
DTIC联合贝伐单抗有应用前景，一项Ⅱ期临床试验入组8例患者，接受DTIC 800 mg/m2 d1+贝伐单抗 10 mg/kg q2w，5例可评价，1例PR，2例SD，2例进展，另3例未到评价时间。但PC方案联合贝伐单抗似乎并无优势，一项Ⅱ期临床研究应用紫杉醇 80 mg/m2 d1,8,15 CBP AUC=6 d1贝伐单抗 10 mg/Kg d1,15 q28d 治疗不能切除的Ⅳ期恶黑，共入组20例，45%患者为M1C，35%既往接受过其他治疗。结果发现，中位PFS时间5.4个月，2月的PFS比例为70%，1例达PR，G3白细胞下降，中性粒细胞下降比例分别为45%和25%。贝伐单抗联合厄洛替尼疗效亦欠佳，一项多中心Ⅱ期试验评价了贝伐单抗联合厄洛替尼治疗转移性恶黑的疗效。厄洛替尼 150 mg/d+贝伐单抗 10 mg/kg q2w，已入组了29例转移性恶黑患者（预计41例，尚未完成），结果显示PR为9%（2/23），SD为22%（5/23），毒性表现为皮疹、疼痛、乏力、高血压、腹泻等，极少数出现心梗和肠穿孔。
抗CTLA-4单抗得到深入研究
MDX-010是一种全人源化的IgG1，单抗靶向CTLA-4，通过抑制Treg细胞从而增强T细胞的抗肿瘤活性。Ⅰ期临床试验治疗黑色素瘤患者，入组17例，2例获得PR。Ⅱ期临床单药或联合DITC化疗结果，单药组2例PR，联合组1例CR,4例PR，考虑联合治疗更有效。MDX-010与肿瘤疫苗联合的研究也证实MDX-010与黑色素多肽疫苗联合能诱导更强的抗肿瘤免疫，甚至诱导自身免疫性反应，而那些出现自身免疫性反应的患者，无疾病复发时间更长。
目前Ⅰ/Ⅱ期抗CTLA-4单抗的临床试验集中于剂量与疗效、毒性关系的研究。研究发现MDX-010 剂量分别为 3、7.5、10、15和20 mg/kg时，患者耐受均良好，毒性主要表现为结肠炎和腹泻；剂量与毒性无明显正相关性。抗CTLA-4单抗剂量分别为3、6、10和15 mg/kg，中位生存与剂量似乎呈正相关。Ⅱ期临床试验仅比较了10和15 mg/kg，生存期分别为10.3个月和11个月，优于以往所报道的7个月。
STA-4783联合紫杉醇(S+P)优于紫杉醇(P)单药
STA-4783可诱导肿瘤细胞内的HSP70，从而发挥肿瘤杀伤作用。一项随机、双盲的Ⅱ期临床试验共入组80例进展期黑色素瘤患者，按2：1分为SP和P两组（P 80 mg/m2 S 213 mg/m2: P 80 mg/m2）q3w，结果中位PFS分别为3.68个月vs. 1.84个月（P=0.035），G3/4副反应分别为54% vs.57%；分层研究发现初治患者的PFS两组分别为8.28个月vs. 2.4个月。Ⅲ期临床试验正在筹备中。
小结
由于黑色素瘤对化疗的天然耐药导致肿瘤学家必须探索新的治疗手段，对免疫学与分子生物学的深入了解将为我们带来更多新的治疗手段，但只有设计完整的Ⅲ期临床试验的最终结果才有可能使这些新的治疗手段真正走向临床应用。
在这一过程中，一个重要的方面是如何选择那些有可能获益的患者，并预知这些患者有可能对某种新的新的治疗手段更敏感。因而，寻找能指导预后及疗效的生物标志物有可能在未来显得尤为重要。在不久的将来，相信这些新的治疗手段有可能在黑色素瘤治疗中发挥更为重要的作用。
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