肿瘤抗血管生成治疗——恩度问答

恩度治疗非小细胞肺癌疗效如何？ 答：恩度的临床试验结果表明：单用NP方案治疗非小细胞肺癌有效率为19.51%，恩度与NP方案联用的有效率为35.4%，显著提高有效率16%，也就是说恩度使疗效提高近一倍。         1 什么是肿瘤抗血管生成疗法？ 答：肿瘤在体内生长达到2mm3以上时，必需形成自身的血管网络输送营养物质，否则不能继续生长。抑制肿瘤血管形成，切断其营养供应，一段时间后肿瘤就会处于休眠状态，长期作用的结果是导致肿瘤细胞死亡，这种治疗方法称为肿瘤抗血管生成疗法。所有的抗肿瘤血管生成的药物都归属于该疗法。   2 肿瘤抗血管生成疗法的优势是什么？ 答：优势主要表现在3个方面：①肿瘤抗血管生成疗法针对肿瘤新生血管发挥抑制作用，不影响人体已形成的正常血管，该方法的毒副作用较小，无化疗药物引起的造血系统损伤等副作用。②肿瘤的耐药性是由于其基因的不稳定性，而血管内皮细胞基因稳定，不易突变，因此抗血管生成疗法无耐药性。③肿瘤转移的主要途径之一是血道转移，抑制血管形成也就切断了肿瘤的主要转移途径，因此抗肿瘤转移也是该疗法的优势之一。以上这些优势都是传统化疗药物不具备的。   3 恩度是什么？ 答：恩度(Endostar)的通用名为重组人血管内皮抑制素注射液(Recombinant Human Endostatin Injection)，采用大肠杆菌作为蛋白表达体系生产出的重组人血管内皮抑制素。恩度的作用机制在于抑制肿瘤新生血管形成，阻断肿瘤细胞的营养供应，最终达到"饿死"肿瘤细胞的目的。恩度是国家一类新药，曾荣获国家和山东省的科技发明奖。   4 恩度的适应症是什么？ 答：目前，恩度主要用于非小细胞肺癌的治疗。产品说明书建议恩度联合长春瑞滨和顺铂(二药简称为NP方案)用于初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌的治疗。但是，就该产品的作用机制而言，它适用于一切需要血液供应才能生长的实体瘤(比如胃癌、肝癌、肠癌和乳腺癌等)。已获得的动物试验结果证明，本品对鼠肿瘤模型(S180肉瘤、H22肝癌)，人异种移植肿瘤(SPC-A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宫颈癌、SMMC-7721和Bel7402肝癌)有抑瘤作用。目前，正在开展多种实体瘤疗效的临床研究工作。   5 恩度对非实体瘤一定无效吗？ 答：文献[1,2]报道："白血病等非实体瘤的血管形成发生在骨髓内，因此血管生成抑制剂对该种肿瘤也同样有效"，该结论目前还在进行广泛地论证。因此，临床上可以进行恩度对白血病的探索性治疗。[1] Iversen PO,et al. leukemia, 2002, Mar: 16(3): 376-381. [2] Schuch G, et al. Leukemia, 2005, Aug: 19(8): 1312-1317.   6 恩度是如何治疗癌症的？ 答：恩度的组成成分是重组人血管内皮抑制素。血管内皮抑制素是一种血管生成抑制剂，它能有效抑制血管内皮细胞的迁移、阻断血管生长，中断肿瘤细胞营养和氧气的供应，最终使肿瘤细胞处于休眠状态，或者?quot;饿死"了肿瘤细胞。如果把治疗癌症比作攻打城堡，那么化疗药物是直接攻城，恩度是切断城堡的粮草供应，最终城堡会不攻自破。   7 恩度与哪些药物联合使用？ 答：恩度产品说明书建议恩度联合长春瑞滨和顺铂(二药简称为NP方案)用于初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌的治疗。说明书中建议联合NP方案是基于临床研究的结果。理论上来说，作为一线用药，恩度可以联合铂类(包括顺铂、卡铂、奥沙利铂等)为基础的所有非小细胞肺癌化疗方案使用；作为二线用药，恩度可与多西他赛等多种适用于非小细胞肺癌治疗的药物联用。   8 恩度与化疗方案联用时，给药顺序是怎样的？ 答：给予化疗药物结束后可立即给予恩度静脉滴注。   9 医生为患者更换化疗方案时，方案中的恩度是否也要被替换？ 答：不需要替换恩度。首先要明确的是，医生为患者更换化疗方案的原因主要是患者发生耐药。化疗药物发生耐药的根本原因在于肿瘤细胞的易突变性，恩度的作用部位是肿瘤血管内皮细胞，而非肿瘤细胞本身，内皮细胞基因表达稳定，因此恩度无耐药反应。其次，恩度与化疗药物作用机制不同。如前所述，恩度通过饥饿疗法控制抑瘤，传统的化疗药物通过细胞毒作用杀伤肿瘤，因此恩度与任一适用于该肿瘤的化疗方案联用，都使疗效显著提高；第三，恩度的毒副作用少，与任何化疗方案联用几乎不会加重机体的损伤。因此，换用其它化疗方案时不必停用恩度。   10 使用恩度治疗时，是否可同时应用中药等其它治疗方法？ 答：肿瘤内科治疗是否成功与宿主(患者)因素相关，其中包括重要器官功能、营养状况、活动能力等。因此，现代医学提倡肿瘤的个体化治疗。也就是说，具体到每一位患者，使用恩度治疗时是否配合其它治疗手段，或配合哪种治疗手段应严格遵循医生的指导。   11 恩度是否可以作为肿瘤治疗的一线用药？ 答：恩度的Ⅲ期临床研究结果表明该药既可作为一线用药，也可作为二线用药。恩度作为一线用药可以给非小细胞肺癌患者带来更大的生存益处。2006年2月NCCN最新公布的非小细胞肺癌诊疗指引将血管生成抑制剂类药物与化疗药物联用作为PS0～2级的晚期患者的标准治疗方案。此外，大样本肿瘤科医生市场问卷调查的结果表明，71%的医生认为恩度应作为肿瘤治疗的一线用药。   12 恩度是否可以单独使用？ 答：已开展的恩度ⅡA期单药临床研究表明该药单独应用疗效不明显，因此目前不建议单独使用恩度。未来有待开展更大规模的临床研究，以便筛选出对恩度单药使用效果明显的亚组人群。   13 恩度需用多少疗程？ 答：产品说明书建议通常可进行2～4个治疗周期(每周期14天，停药7天后再继续下一周期的治疗)，即1～2个疗程(2个治疗周期为1个疗程)，临床医师在患者能够耐受的情况下可适当延长本品使用时间。由于恩度具有靶向明确，毒副作用轻微，无耐药等优点，因此在患者能够耐受的情况下长期使用可获得更稳定的疗效。   14 小儿如何使用恩度？ 答：由于恩度尚无儿童患者用药研究资料，确实需要用药时，请权衡利弊谨慎使用。   15 老年患者如何使用恩度？ 答：心、肾功能不全的老年患者慎用。对患有严重心脏病的老年肿瘤患者，应在医师严密观察下使用。   16 孕妇及哺乳期女性如何使用恩度？ 答：孕妇体内的胎儿处于旺盛的血管生长期，恩度的作用机制在于抑制血管生长，因此使用恩度在理论上有致畸的可能。由于恩度尚无孕妇及哺乳期女性的用药资料，也未进行动物生殖毒性研究，确实需要用药时，请权衡利弊谨慎使用。   17 女性患者经期是否可以应用恩度治疗？ 答：经期是女性的正常生理周期，这个时期子宫内膜脱落，内膜毛细血管处于开放状态，人体的免疫力低下。目前，尚缺乏恩度应用于经期女性方面的临床资料，建议经期结束后用药。   18 对于手术治疗的患者，何时应用恩度最适当？ 答：大量基础研究表明血管内皮抑制素不影响伤口愈合过程。恩度的临床研究数据提示，血液学毒性中出血一项，Ⅰ～Ⅱ度发生率为0.61%(2例)，Ⅲ～Ⅳ度发生率为0。因此可以得出结论，患者因使用恩度引发出血的可能性很小。具体到每位患者的最适使用时间应由临床医生决定。   19 哪些人群不适宜使用恩度？ 答：心、肾功能不全者慎用。   20 使用恩度的患者每天需要输液多长时间？ 答：将恩度加入250～500ml生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间3～4小时。临床使用恩度的过程中，证实3～4小时均速静脉点滴能够较长时间维持药物的血浆峰浓度，获得更好的疗效。文献[3]报道：Drixler等发现当连续输注而非快速注射血管内皮抑制素，可以获得更好的抗肿瘤和抗血管生成活性。[3] Drixler TA, et al. Cancer Res 60：1761-1765, 2000.   21 恩度能否直接静脉或肌肉注射给药？ 答：目前恩度只能静脉滴注给药，不能直接静脉或肌肉注射给药。我们正在研发恩度的皮下给药剂型，未来患者用药将更加便利。   22 恩度有无口服制剂？ 答：恩度目前还没有口服制剂。   23 恩度能否在家中请社区医生帮助患者给药治疗？ 答：恩度作为抗肿瘤药物，不建议患者在家中接受治疗。恩度具有一定的心脏副反应，如果社区医生能够对给药过程中出现药物相关的紧急状况进行处理，那么患者可以自己判断决定是否请社区医生帮助治疗。   24 使用恩度之前的注意事项有哪些？ 答：恩度是毒副作用很轻微，因此身体状况较好(PS0～2级)的患者在用药前没有特别需要注意的。但是，对于有冠心病、高血压病或其他心脏病史的患者，应在病情稳定后、临床医生指导下用药。   25 使用恩度过程中会发生哪些严重的毒副反应？发生机率多大？需要如何对症治疗？ 答：常见的药物不良反应主要是心脏反应，发生率为6.38%，主要表现为用药后第2～7天发生心肌缺血，均为轻到中度，不需要对症治疗即可缓解。因心脏反应停止治疗的患者仅占2.1‰。对有心脏不良反应的患者应使用心电监护，对有严重心脏病史且疾病未得到控制者应在医嘱指导下使用。此外，偶见腹泻、肝功能异常以及皮肤过敏反应，通常暂停用药即可缓解。   26 恩度的优点有哪些？ 答：恩度的优点最主要体现在明显延长患者生存期、显著提高疗效方面。与传统的化疗药物相比，恩度具有无耐药、毒副作用少、潜在的抗肿瘤转移等优势。   27 恩度与其它药物的相互作用如何？ 答：目前尚缺乏本品与其它药物相互作用的研究资料。在临床使用时，应注意切勿与可能影响本品酸碱度的其它药物或溶液混合使用。   28 恩度治疗期间需要进行哪些临床监测或观察？ 答：对于有心脏病史的患者，为确保安全，建议在临床应用恩度过程中定期检测心电图，或进行心电监护。   29 恩度的最低用药量是多少？在恩度治疗周期中，是否可以每两天或三天用药一次？ 答：恩度的最低用药量为7.5mg/m2/d，每个治疗周期为14天，要求每天按时连续用药，不可以每两天或三天用药一次，这样做会影响药物疗效。   30 如何评价抗肿瘤药物恩度的疗效？ 答：评价抗肿瘤药的最重要的指标是患者中位生存时间以及1年、3年和5年生存率，恩度也不例外。由于恩度的Ⅲ期临床研究于2004年8月完成，因此目前只有患者中位生存时间和1年生存率的临床数据。此外还有有效率和肿瘤中位进展时间等评价指标。   31 恩度治疗非小细胞肺癌疗效如何？ 答：恩度的临床试验结果表明：单用NP方案治疗非小细胞肺癌有效率为19.51%，恩度与NP方案联用的有效率为35.4%，显著提高有效率16%，也就是说恩度使疗效提高近一倍。   32 使用恩度能够延长生命吗？能延长多长时间？ 答：对于癌症治疗来说，延长患者生命、提高患者生活质量是目前最主要的治疗目标。一系列的临床试验数据表明，恩度能够明显延长患者生命。单用NP方案患者的中位生存期是9.9月，恩度与NP方案联用治疗2-4个周期的中位生存期为14.87月，明显延长患者中位生存期达4.97月，如果是初次治疗的患者，延长生命的效果更明显，可达到5.39月。此外，使用恩度的患者1年生存率达到62.75%，而对照组只有31.46%。当然，如果能长期使用，可能效果会更加好，正如在开始介绍中列举的例子，美国有使用管内皮抑制素长达三年半的晚期肿瘤患者，病情一直控制得很好，他们也有过着普通人一样正常的生活。   33 患者应用恩度后是否可以使肿瘤缩小？ 答：恩度的作用机制在于抑制肿瘤血管生成、中断肿瘤细胞血供，短期用药只能使肿瘤处于休眠状态，也就是说肿瘤细胞不增殖、不转移，患者带瘤生存。只有多疗程、反复应用恩度才能最终达到瘤体缩小的目的。   34 恩度是否具有抑制肿瘤转移的作用？ 答：肿瘤转移包括三种主要途径，即血管、淋巴管和体腔。对于通过血道转移的实体瘤，恩度具有抑制其转移的作用。   35 恩度是如何研制出来的？ 答：恩度是麦得津生物工程股份有限公司和清华大学联合研制成功的新药，公司科研主力由留学美国的博士团队组成。通过创造性地对Endostatin进行改构，成功攻克了Endostatin蛋白复性这一世界性技术难题，不仅稳定性提高，半衰期延长，而且产品的纯度达到99.9%以上。2004年8月，III期临床研究获得满意的试验结果，历时9年、耗资1亿的国家一类新药恩度(Endostar)终于研发成功，标志着我国在血管抑制剂类抗肿瘤药物研发领域已经走在世界前列。   36 购买恩度后如何保存？ 答：需2～8℃避光保存。由于反复冻融会影响药物活性，所以应避免温度过低致使药品冻结。   37 恩度是否属于公费医疗范围？ 答：目前恩度还未进入医保，需自费购药。