肿瘤抗血管生成治疗——药物研究

抗血管生成的主要治疗靶点和机制     早在一个世纪前，就有人发现肿瘤的生长常伴随有血管分布的增加，提出血管增生可能是肿瘤发生过程中的一个关键因素。二十世纪四十年代，有假设认为有源自肿瘤的促血管生长因子的存在，随后有人提出肿瘤的生长主要依赖于新生血管的观点。二十世纪七十年代，Folkman等提出了通过抑制血管生成治疗肿瘤的设想，随后的研究随着相关工作的进展而日趋活跃，尤其在近十年中该领域的研究取得了长足的进展。2004年，第一个抗血管生成药物avastin（靶分子是VEGF的单克隆抗体）被美国FDA正式批准上市，与化疗药物联合用于治疗转移性结直肠癌，并取得了较好疗效，证实了抗血管生成在肿瘤治疗策略上的可行性。   抗血管生成的主要治疗靶点   由于新生血管的生成是一个涉及多种细胞增殖、凋亡及细胞外基质降解及重塑的复杂过程，因此，从理论上讲，针对血管生成过程的任一环节均可能阻断血管的生成。按照抗血管生成产品的作用机制，大致可分为： (1）血管内皮细胞抑制剂：如endostatin、angiostatin等，可抑制内皮细胞增殖，诱导其凋亡；Linomide可抑制内皮细胞迁移。   (2）血管生成因子或相关受体的抑制剂：如针对VEGF及VEGF受体的抗体，可溶性VEGF受体等，它们能通过抑制VEGF的活性而抑制内皮细胞的增殖和迁移。   (3）细胞外基质降解抑制剂：如MMPs的抑制剂能阻断MMPs的活性而抑制基质降解，进而阻断内皮细胞和肿瘤细胞的迁移和侵袭。   (4) 粘附分子抑制剂：如针对一些粘附分子的抗体，能阻断内皮细胞粘附而抑制血管的形成。   (5）细胞内信号传导阻断剂：由于VEGF受体、bFGF受体等均是酪氨酸激酶受体，因子与受体结合后能活化激酶活性而引起细胞增殖等，因此，酪氨酸激酶抑制剂能通过阻断酪氨酸激酶活性阻断内皮细胞的增殖和迁移。但酪氨酸激酶抑制剂的特异性是决定该类药物能否用于临床的关键。   在上述众多的抗血管生成治疗靶点中，以针对VEGF及VEGF受体的靶点治疗最为引人关注。这是因为VEGF及VEGF受体在血管生成中的作用最为重要，同时二者在许多肿瘤细胞及肿瘤血管内皮细胞中均有高表达，因此是抗血管生成的相对最为理想的靶点，目前除VEGF抗体药物已批准进入临床外，其它许多针对VEGF及受体的药物也处于不同的临床试验中。