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2008年7月,首届欧洲肝脏研究学会(EASL)中国行高峰论坛在北京、上海和广州三地举行。法国马塞兰(Marcellin)、荷兰詹森(Jansen)和英国伯勒斯(Burroughs)教授等作为EASL委员会成员,与国内肝病领域专家贾继东、成军、姚光弼、翁新华、陈成伟、谢青和李瑜元等教授一起在三地进行巡回演讲,集中讨论EASL最新肝病治疗研究成果以及国内的研究进展,交流学术观点。现撷取会上与CHB治疗有关的成果与读者共享。
慢性乙肝治疗之国际经验
马塞兰教授在会上指出,国际临床经验表明,慢性乙肝治疗不可避免地会出现抗病毒药物耐药。导致耐药出现的原因包括乙型肝炎病毒(HBV)复制率高、病毒聚合酶复制忠实性差、药物的选择性压力和基因屏障以及变异株的适应性等。如何优化抗HBV疗效及减少耐药是临床治疗慢性乙肝的重点。
1. 阿德福韦酯临床获益大于耐药风险
马塞兰等研究发现,HBeAg阳性慢性乙肝患者单用阿德福韦(贺维力,ADV)治疗3年,丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常率达81%,56%的患者HBV DNA<1000 copies/ml,51%的患者HBeAg消失,43%的患者HBeAg发生血清学转换。
哈齐尼亚(Hadziyannis)等发现,HBeAg阴性患者单用阿德福韦酯治疗5年的临床获益超越了耐药风险。研究结束时,2/3以上的患者HBV DNA<3 log10 copies/ml,ALT恢复正常,5%的患者HBeAg消失;同时发现,48周时HBV DNA水平<3 log10 copies/ml的患者其192周的耐药发生率仅为6%。
2. 聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)与阿德福韦酯联合治疗,疗效持续
沃斯松(Wursthom)等发现,如果先联合PEG-IFN(每周1.5 μg/kg)和阿德福韦酯两药治疗48周,后用阿德福韦酯单药治疗至144周,阿德福韦酯的疗效显著且持续存在。研究发现,治疗48周时,患者中位HBsAg和cccDNA水平均显著下降。治疗144周时,HBV DNA水平低于检测下限的患者比例在下降,从54%下降到43%。
3. 对拉米夫定(LAM)耐药患者,添加阿德福韦酯治疗有效
拉米夫定耐药患者早期加用阿德福韦酯可获得较好的疗效。一项纳入145例拉米夫定耐药患者的研究表明,阿德福韦酯+拉米夫定治疗3~4年,患者HBV DNA<35 copies/ml,未出现病毒学突破,无阿德福韦酯基因型耐药的产生。
4. 在拉米夫定基础上联合PEG-IFN治疗,拉米夫定耐药率低
多项研究证实,拉米夫定联合PEG-IFN可以有效降低拉米夫定耐药的发生,其中马塞兰的研究显示,173例拉米夫定联合PEG-IFN治疗的患者中,仅1例出现了拉米夫定的基因型耐药。Chan等随机调查结果显示,PEG-IFN联合拉米夫定治疗可以明显提高HBeAg血清学转换率。
5. 如何选择联合治疗方案
并非所有的慢性乙肝患者初始时即需要联合治疗,阿德福韦酯、恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF)初始单药治疗,慢性乙肝患者耐药发生率极低。单药治疗过程中,如果出现病毒残留量增多或治疗达到了平台期,应加用另一种药物。对于因耐药出现病毒学突破的患者,应优先选择加药进行挽救治疗。预防耐药变异的路线图见图1。若选用PEG-IFN+核苷类药物进行治疗,应在治疗1年后维持核苷类药物治疗。若选用核苷类药物+核苷酸类药物,应使用两种作用位点不同并且没有交叉耐药的药物。
慢性乙肝治疗之中国经验
北京地坛医院成军、上海瑞金医院谢青和广东省人民医院陈小苹教授均在会上提到,现阶段我国HBV治疗终点是帮助HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换、血清HBV DNA转阴和ALT复常。有研究表明,88%的HBV患者需要长期抗病毒治疗。
目前中国核苷(酸)类似物的长期循证医学研究中,拉米夫定和阿德福韦酯的随访时间最长(分别长达8年和4年),获得的循证证据也最多。恩替卡韦、替比夫定治疗中国慢性乙肝患者的长期疗效和安全性尚待证实。
1. 拉米夫定治疗可改善慢性乙肝患者预后
一项为期8年的研究表明,拉米夫定长期治疗可显著延缓HBeAg阳性慢性乙肝患者疾病进展(P<0.005),减少肝硬化肝癌的发生。
NUCB 3026研究观察了拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者5年的长期疗效。研究结果显示,拉米夫定可持续抑制病毒复制,持续维持ALT复常,HBeAg血清学转换率随治疗时间的延长而提高,HBeAg血清学转换持续的患者比例为80%。
近5年的研究表明,拉米夫定耐药发生率呈下降趋势。有研究指出,拉米夫定的耐药率为6%~13%。有学者认为,对耐药的评估与检测方法、判定标准、患者依从性以及不同患者的选择密切相关。通过提高患者的依从性,早期治疗和早期检测,可以很好地预测和管理耐药的发生。赫普多(Hepotol)等绘制的慢性乙肝治疗管理路线图以及拉米夫定治疗路线图为临床医师避免慢性乙肝治疗过程中耐药的发生提供了很好的参考。
2. 阿德福韦酯有效治疗慢性乙肝,耐药发生率低
阿德福韦酯 30001研究是阿德福韦酯治疗中国HBeAg阳性慢性乙肝患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期及延长期临床研究,共纳入480例HBeAg阳性慢性乙肝患者。结果显示,阿德福韦酯治疗 4年后,有15.2%(73例)的患者达到了持续HBeAg血清学转换。这73例患者中有60例终止阿德福韦酯治疗,其中17例患者出现病毒学突破,并重新开始阿德福韦酯治疗。1%(5/480例)的患者发生HBsAg消失,其中4例患者同时发生HBsAg血清学转换。HBV DNA<300 copies/ml的患者比例提高,HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率提高。同时,研究还发现HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率随基线ALT水平升高而提高。72%接受阿德福韦酯治疗达到持久血清学转换的患者在停药后随访80周时仍可保持应答。
阿德福韦酯治疗中国533例HBeAg阴性HBV患者3周就可使绝大部分患者ALT水平低于正常上限,13周后可使HBV DNA水平呈现明显的下降趋势,1年时522例患者HBV DNA水平降至2.92 log10 copies/ml。
3. 其他核苷类似物
恩替卡韦初始治疗中国患者的3年研究(ETV-023,ETV-050研究)显示,恩替卡韦具有较强的病毒抑制作用和较高的ALT复常率,但其1年、2年和3年的血清学转换率低,仅为3%、3%和8%。目前正在进行一项为期10年的长期恩替卡韦单药治疗临床安全性研究,以观察恩替卡韦与恶性肿瘤发生率、与乙肝疾病进展相关的肝脏事件和死亡率等的相关性。
替比夫定是近期上市的核苷类药物。临床医生较关注其升高肌酸激酶的副作用。
4. 拉米夫定和阿德福韦酯具有合理的成本效益比
中国HBV抗病毒治疗方案的经济学评价显示,对HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者进行短期治疗(1年和2年),拉米夫定比恩替卡韦、PEG-IFN和非抗病毒治疗更具成本效益。若进行长期治疗(5年),拉米夫定+阿德福韦酯挽救治疗更具成本效益。阿德福韦酯治疗慢性乙肝患者2年与恩替卡韦治疗1年相比,阿德福韦酯治疗HBeAg阳性患者更为经济有效,在HBeAg阴性患者的治疗中更具成本效益。
治疗慢性乙肝最主要的目标是,显著及持续地保持对病毒复制的抑制,延缓疾病进展和降低耐药发生率。大多数慢性乙肝患者需要接受长期抗病毒治疗以持续抑制病毒复制。阿德福韦酯治疗耐药率低,HBeAg血清学转换率随治疗时间稳步递增。拉米夫定是目前唯一被证实能延缓疾病进展、降低肝癌发生率的口服抗病毒药物。对于长期抗病毒治疗而言,拉米夫定+阿德福韦酯挽救治疗具良好的成本效益。
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